內(nèi)毒素對蛋白質代謝的作用

創(chuàng)傷、大手術、膿毒血癥和其他嚴重感染疾病可引起機體蛋白質代謝的明顯變化。其最主要指征是外周肌肉蛋白質分解加強，出現(xiàn)尿氮排出增多，引起負氮平衡。另方面則是肝臟蛋白質合成增加表現(xiàn)急性相反應。結果引起多種血漿蛋白水平異常，即某些正急性相反應蛋白增多，而某些負急性相反應蛋白則減少。

（一）對肌肉蛋白分解的影響

膿毒血癥或注射內(nèi)毒素，出現(xiàn)體重減輕，骨骼肌蛋白質消耗加速。肌肉蛋白質分解代謝增強主要是由于肌原纖維蛋白大量降解，大量3-甲基組-氨-酸﹑脯-氨-酸和谷-氨-酰-胺的釋放。由外周肌肉組織釋放的氨基酸大部分向中央器官（或組織），如肝臟與小腸轉移和（或）再分配，用于提供葡萄糖再生成的碳源和急性相反應蛋白合成的氮源。骨骼肌蛋白分解是尿素氮的主要來源。另外從肌肉蛋白分解釋放的谷-氨-酰-胺可由免疫細胞和小腸黏膜細胞攝取，提供重要的能源和保護腸黏膜上皮細胞完整性及免疫細胞功能。因此谷-氨-酰-胺有“病理性必需氨基酸"之稱。

創(chuàng)傷，膿毒血癥骨骼肌蛋白質分解增強同樣是宿主對感染、細菌毒素反應的一種防御機制。至少在早期對中央組織提供足夠量氨基酸有積極意義。當然，此時肌肉蛋白質分解如果繼續(xù)失控，大量肌肉蛋白質耗損最終可轉變?yōu)樽陨硐g（autocannibalism）而將加重和延誤膿毒血癥過程。由于肌肉蛋白占全身蛋白質的大部分，持續(xù)的肌肉蛋白質耗損將引起全身蛋白質丟失和能量消耗。尤其是呼吸系統(tǒng)相關肌肉蛋白質的分解，導致呼吸功能障礙可進一步增加肺部感染和血凝失控等一系列并發(fā)癥的危險。

內(nèi)毒素促進肌肉蛋白質分解增強，是由多種介質相互作用的結果。其中有兩方面重要介質參與膿毒血癥肌肉蛋白質降解的調(diào)節(jié)。它們是糖皮質激素和致炎細胞因子。

膿毒血癥與創(chuàng)傷患者血中皮-質-醇及皮質酮水平迅速升高。肌原纖維蛋白對糖皮質激素極為敏感。用糖皮質激素受體拮抗劑RU38486處理膿毒血癥大鼠，可以明顯抑制外周肌肉總蛋白質分解，酪-氨-酸和3-甲基組-氨-酸釋放排出明顯減少。糖皮質激素通過特異性受體介導，活化的糖皮質激素受體復合物作為配基應答轉錄因子刺激泛素基因的轉錄活性，增加肌肉細胞的泛素連接蛋白表達，活化ATP-泛素依賴的26s蛋白酶輝解系統(tǒng)，節(jié)膿毒血癥肌肉蛋白質分解。

致炎細胞因子TNF、IL-1和 IL-6以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式參加膿毒血癥肌肉蛋白質降解的調(diào)節(jié)。給人注射重組TNF（hrTNF），出現(xiàn)全身外周組織蛋白質分解增強，同時血中皮-質-醇濃度顯著增高。前臂氨基酸流量增加，以丙-氨-酸和谷-氨-酰-胺為主。表明TNF促進外周肌肉蛋白質分解以便為時相蛋白質合成。

內(nèi)毒素和細胞因子促進肌肉蛋白質分解，同時還抑制蛋白質合成，抑制肌肉細胞對氨基酸的攝取。注射內(nèi)毒素或TNF可抑制肌原纖維的肌凝蛋白和肌動蛋白的mRNA表達，降低核糖體蛋白13S和20S亞基蛋白含量。慢性注射重組IL-1α，亦可引起肌原蛋白含量和mRNA水平降低。

（二）對肝臟蛋白質合成的影響

嚴重創(chuàng)傷和感染以及內(nèi)毒素血癥﹐除了引起肝組織細胞氨基酸攝取障礙和氨基酸代謝紊亂外，肝臟蛋白質合成代謝表現(xiàn)為明顯的急性相反應（acute phase responses，AP-RS），包括血漿多種急性相反應蛋白濃度改變和許多行為、生理、生化和營養(yǎng)的變化。引起急性相蛋白升高（稱正急性相蛋白>和降低（稱負急性相蛋白）。其中C-反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A水平可升高上千倍。

下表列出炎癥反應時人血清急性相蛋白質變化情況（表5-1）。

此外，內(nèi)毒素血癥時由肝臟合成的一系列代謝相關酶蛋白，如金屬疏基三甲組-氨-酸酶（metallothionein），誘生型一氧化氨合酶（iNOS），Mn-超氧物歧化酶（Mn-SOD）和組織金屬蛋白酶抑制物明顯增多，而PEPCK蛋白（活性）則明顯降低。同時還出現(xiàn)低鋅血癥，低轉鐵蛋白血癥和銅藍蛋白血癥以及血漿視-黃-醇及谷-胱-甘-肽濃度升高。

內(nèi)毒素同樣通過活化單核/巨噬（枯否）細胞，激活NF-κB和JAK-STAT兩條細胞內(nèi)信號偶聯(lián)通路，誘導炎癥細胞因子，主要是IL-6、IL-β、TNFα、IFNγ和 TGFβ作為肝細胞最主要的天然或炎癥依賴刺激的細胞因子在誘導肝細胞合成急性相蛋白起關鍵作用。

LPS誘導多種細胞因子通過它們彼此之間的信號級聯(lián)放大和信號網(wǎng)絡，相互聯(lián)系、相互協(xié)同及相互抑制，從轉錄和翻譯水平以及翻譯后修飾的不同階段調(diào)節(jié)各種急性相蛋白的合成與分泌。另外某些激素（如皮質激素，生長激素和胰島素及胰島素樣生長因子-1）亦參與細胞因子對肝臟急性相蛋白質合成的調(diào)節(jié)。其中糖皮質激素可增強細胞因子促進急性相蛋白合成；胰島素則減少某些急性相蛋白的合成。

由于各種細胞因子有不同來源，不同靶細胞和不同功能，從而起著不同的細胞間信號通訊（cellular communication），因此急性相反應可依據(jù)不同個體或不同病理狀況而有不同的表現(xiàn)。在肝細胞急性相蛋白質合成中，枯否/巨噬細胞是肝細胞功能主要調(diào)節(jié)物。當無炎癥刺激時，枯否細胞可刺激肝細胞普遍的蛋白質合成。

在用LPS（10μg/ml）或重組IL-6（300μg/ml）刺激枯否細胞時，則抑制枯否-肝共培養(yǎng)的肝細胞白蛋白合成，另外分子量2.3萬，3.8萬和6萬蛋白質合成不變。LPS對單純培養(yǎng)的肝細胞蛋白質合成不影響。認為在內(nèi)毒素攻擊（insult）下產(chǎn)生LI-6特異性增強肝巨噬細胞-肝細胞之間的信號傳遞，由肝巨噬細胞提供信號引起肝細胞某些分泌型蛋自質合成受抑制和線粒體呼吸功能紊亂，而某些急性相蛋白質生成被激活。有人認為這些分泌型蛋白質合成減少，其意義可能是為急性相蛋白合成提供原料。

肝臟蛋白質合成變化也是急性相反應的防御措施之一，具有重要的生物學意義。例如C-反應蛋白作為固有（innate）免疫系統(tǒng)成分，可識別某些外來病原，促進靶物質排出；還可活化補體系統(tǒng)和吞噬細胞，引起炎癥灶的趨化性，血漿蛋白滲出和細胞損傷，表現(xiàn)致炎作用。但C-反應蛋白更主要作用是阻止中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，減少L-選擇素表達和抑制中性粒細胞產(chǎn)生過氧化物，刺激IL-1受體拮抗物（IL-1Ra）表達而發(fā)揮抗炎癥作用。而淀粉樣蛋白A作為載脂蛋白家族成員，其合成后迅.速結合HDL，影響膽-固-醇代謝外，還可引起吞噬細胞和淋巴細胞黏附和趨化作用，增強ox-LDL生成，在急性和慢性炎癥和動脈粥樣硬化過程起重要作用。

其他一些急性相蛋白，如觸珠蛋白可對抗自由基生成，刺激血管新生，對創(chuàng)傷組織修復有利。α1-蛋白酶抑制劑（包括α1-抗-糜-蛋-白-酶，α1-抗胰-蛋-白-酶，α2-巨球蛋白和α1-酸性糖蛋白），除拮抗蛋白水解酶活性外，亦能抑制超氧陰離子產(chǎn)生，拮抗TNFα誘導的致死作用。纖維連接蛋白可促進內(nèi)皮細胞黏附、播散和增生，促進損傷組織的修復。