機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的致熱耐受現(xiàn)象研究進(jìn)展

機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的致熱耐受現(xiàn)象已有較多研究。發(fā)生耐受機(jī)體的單核細(xì)胞CD14和CD18表達(dá)并無明顯異常，LPS與CD14的親和力也無改變，但產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱原包括IL-1，IFN，TNFα，IL-6明顯減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，耐受機(jī)體的單核細(xì)胞并非因?yàn)樵贚PS反復(fù)刺激下發(fā)生了功能耗竭而失去反應(yīng)能力，因?yàn)榇藭r(shí)IL-10，TNF Ⅱ型受體及NF-κB的P50等的表達(dá)均增強(qiáng)。

一般認(rèn)為，在細(xì)胞水平上，發(fā)熱耐受的機(jī)制可能包括：

①反復(fù)注射LPS可刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，脂蛋白等，加速LPS的清除。

②雖然單核細(xì)胞的CD14和CD18表達(dá)正常，但LPS的生物信號(hào)傳入發(fā)生了變化。表現(xiàn)在正常情況下LPS激活產(chǎn)致熱原細(xì)胞，誘導(dǎo)胞漿內(nèi)蛋白磷酸化，使NF-κB抑制因子IκB從復(fù)合體上脫離，P50-P65-κB異二聚體進(jìn)入核內(nèi)，與編碼基因上游啟動(dòng)子的相應(yīng)序列結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞因子基因表達(dá)內(nèi)源性致熱原。而發(fā)生耐受時(shí)，NF-κB的P50表達(dá)大大增加，入核的不是P50-P65-κB異二聚體而是P50-P50-κB同源二聚體。P50-P50-κB無激活細(xì)胞因子基因表達(dá)的作用，反而對(duì)多種內(nèi)源性致熱原基因的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。

③IL-10是TNFα的內(nèi)源性拮抗物，耐受細(xì)胞IL-10表達(dá)增強(qiáng)能抑制促炎性細(xì)胞因子的生成并拮抗其生物活性。

④耐受細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體上調(diào)，對(duì)促炎細(xì)胞因子的自身激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)有阻斷作用。

⑤由于可溶性TNFⅡ型受體增加，結(jié)合與滅活了循環(huán)的TNFα，降低了其致熱效應(yīng)。

由內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱原特別是IL-1不存在致熱耐受性，給動(dòng)物反復(fù)注射均能保持相似的發(fā)熱反應(yīng)，早年常用此作為鑒別是否有內(nèi)毒素污染的簡易方法。目前已有多種內(nèi)毒素定性和定量方法在實(shí)驗(yàn)研究和臨床檢驗(yàn)中廣泛使用，但作為熱原檢定的兔法，仍然是最-經(jīng)-典和最-廣為接受的方法，在各國藥典中保留其權(quán)-威地位。