發(fā)熱激活物與細菌內(nèi)毒素的關系闡述

內(nèi)毒素在人類的生活空間廣泛存在，污染內(nèi)毒素的情況極易發(fā)生，多種感染性疾病的發(fā)熱反應都與細菌內(nèi)毒素有關。雖然將微量內(nèi)毒素注入下丘腦可引起發(fā)熱，至今尚無證據(jù)表明內(nèi)毒素能通過血腦屏障直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。

相反，內(nèi)毒素等能引發(fā)機體發(fā)熱反應的物質(zhì)，包括多種細菌及其毒素和代謝產(chǎn)物、病毒、真菌、螺旋體等，它們的主要致熱機制是激活機體的產(chǎn)致熱原細胞，主要是單核巨噬細胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原（endogenous pyrogen），通過后者引起機體調(diào)節(jié)性體溫升高，籠統(tǒng)稱之為致熱原容易造成概念上的混淆，文獻上常常對內(nèi)毒素等物質(zhì)使用外源性致熱原（exogenous pyrogen）一詞加以區(qū)別。

嚴格來說，這些物質(zhì)應稱之為發(fā)熱激活物（activators），即能激活機體的產(chǎn)致熱原細胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原的物質(zhì)。存在于革蘭陰性細菌細胞壁上，由O-特異性多糖側(cè)鏈，核心多糖和脂質(zhì)A（lipid A）組成的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是細菌內(nèi)毒素的主要成分，是最有代表性的發(fā)熱激活物，脂質(zhì)A是決定LPS致熱性的主要化學結(jié)構。

根據(jù)目前公-認的看法，細菌內(nèi)毒素進入機體后，作用于產(chǎn)致熱原細胞（主要是單核巨噬細胞）產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原，內(nèi)源性致熱原是各種發(fā)熱激活物引起發(fā)熱反應的基本信息分子，它們以不同的途徑將發(fā)熱信號傳入體溫調(diào)節(jié)中樞，使控制中心溫度的體溫調(diào)定點上移，通過傳出途徑調(diào)節(jié)效應器對全身產(chǎn)熱和散熱作出反應，直至深部體溫對應于體溫調(diào)定點在較高水平上出現(xiàn)新的平衡，是為發(fā)熱（fever）。機體在此過程中并無體溫調(diào)節(jié)能力的不足或障礙，這與中暑等體溫調(diào)節(jié)失控或調(diào)節(jié)障礙，又稱過熱（hyperthemia）的病理過程有著本質(zhì)的區(qū)別。

多年來，許多學者認為多種發(fā)熱激活物包括內(nèi)毒素都是致熱原，發(fā)熱是它們直接作用于機體體溫調(diào)節(jié)機構的結(jié)果。在這方面，前蘇聯(lián)學者提出的“反射始動機制假說"可作為代表。他們認為外致熱原（指致病微生物及其毒素等）和內(nèi)致熱原（指病灶產(chǎn)物）首先作用于病灶組織的內(nèi)感受器，反射性地引起體溫調(diào)節(jié)中樞興奮，加強調(diào)節(jié)而引起發(fā)熱。致熱原作用于不同部位引起不同的發(fā)熱反應是由于各部位的感受器不同所決定的。

我國學者李楚杰用大量的實驗事實證明該假說并不成立。首先它把外來致病因子都當作致熱原是不恰當?shù)?，許多致病因子本身并無致熱性，它們能引起發(fā)熱的根本原因在于激活產(chǎn)致熱原細胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原。用細菌內(nèi)毒素做發(fā)熱動物實驗表明，所謂反射始動機制并不存在。例如把細菌內(nèi)毒素注人去神經(jīng)的兔耳皮下，所引起的發(fā)熱與注射同量細菌內(nèi)毒素于神經(jīng)支配完整的兔耳皮下時所引起的發(fā)熱相比并無差別。

至今尚無證據(jù)顯示不同病灶存在對溫度調(diào)節(jié)反應不同的內(nèi)感受器。相反局部炎癥灶產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱原只有吸收入血才能發(fā)揮作用。在家兔背部造成無菌性炎癥肉芽囊，囊內(nèi)滲出液存在大量內(nèi)源性致熱原。在開始階段囊內(nèi)滲出液可被吸收入血，可見炎癥引起明顯的發(fā)熱反應。但到6~9d，囊壁纖維化完成后，囊內(nèi)滲出液中的內(nèi)源性致熱原無法進入血流，發(fā)熱也隨之消退。此時從囊中取出滲出液制成無細胞濾液（內(nèi)含大量內(nèi)源性致熱原）給同一動物靜脈注射，可引起明顯發(fā)熱。這一實驗結(jié)果表明，在炎癥肉芽囊的發(fā)展過程中，發(fā)熱的消退是炎囊屏障阻礙了內(nèi)源性致熱原吸收入血的結(jié)果。