什么決定了LPS的內(nèi)毒性？

LPS物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)的被闡明是內(nèi)毒素研究史-上的又一重大突破。內(nèi)毒素制劑的分子量約為1萬~100萬。LPS的三個結(jié)構(gòu)部分中，何者與LPS的內(nèi)毒性有關(guān)？1950年，Tal和Goebel曾提出LPS內(nèi)存在決定分子毒性的結(jié)構(gòu)，并將其結(jié)構(gòu)命名為T因子（factor T）。1954年，Westphal和Luderitz在分離，純化脂質(zhì)A的基礎(chǔ)上提出，脂質(zhì)A成分就是LPS的毒性要素，因為LPS的多糖部分攜帶О-抗原特異性，其結(jié)構(gòu)和組成上變化很大，因此，該區(qū)域不可能具有共同的內(nèi)毒性活性。

脂質(zhì)A存在于所有的LPS 中，其結(jié)構(gòu)也高度穩(wěn)定。當時，有關(guān)脂質(zhì)A代表內(nèi)毒性要素的觀點未被廣泛接受，其爭論的原因有兩方面：①游離脂質(zhì)A，無論是高度分散，還是與白蛋白形成復(fù)合物，其最大的致熱原性和毒性僅為LPS原液10%~20%；②經(jīng)液體醚方法獲得的高度毒性LPS制劑僅含約2%脂質(zhì)。因此，Edgar Ribi認為，脂質(zhì)不能作為LPS的毒性域（toxophore），并指出LPS可能利用一種獨-特的構(gòu)象（即一種四元復(fù)合物），發(fā)揮其內(nèi)毒性活性，脂質(zhì)只是在構(gòu)成這種復(fù)合物中發(fā)揮重要作用。

ChandlerA. Stetson提出了另一個完-全不同的觀點，認為內(nèi)毒素本身無毒性，因為抗原-抗體復(fù)合物能復(fù)制出內(nèi)毒素的主要作用，如發(fā)熱、致死性等，S型LPS與O-抗原抗體復(fù)合物可引起Arthus反應(yīng)。因此，LPS的內(nèi)毒性似乎基于其抗原性質(zhì)，內(nèi)毒性可能只是一種免疫現(xiàn)象。然而，這種觀點很快被否定了。Yoon Berm Kim和Dennis W. Watson采用無免疫接觸的小豬進行實驗，發(fā)現(xiàn)小豬體內(nèi)無可測定的抗體，但小豬對內(nèi)毒素的致死效應(yīng)高度敏感。他們認為，LPS帶有內(nèi)源性毒性，并被稱為初級毒性（primary toxicity）。1967年后，Kasai和Nowotny，Watson和Kim等均發(fā)現(xiàn)，Re突變細菌株LPS缺乏多糖，僅含有Kdo和脂質(zhì)A，但完-全具有內(nèi)毒性活性。這些結(jié)果充分證實，O特異性鏈和大部分核心（為LPS的多糖成分）對于內(nèi)毒活性并不重要。隨后的研究進一步顯示，化學(xué)修飾Kdo區(qū)不影響LPS生物活性，其結(jié)果進一步強化了脂質(zhì)A的作用。

從疾病組織提取物、細菌過濾物到明確的分子結(jié)構(gòu)，對LPS的研究經(jīng)歷了近200年的歷史，在這個過程中凝集著許多臨床學(xué)家、基礎(chǔ)研究者和相關(guān)專業(yè)科學(xué)家的辛勤勞動和智慧。相關(guān)學(xué)科（如分子生物學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)﹑血清學(xué)﹑化學(xué)和物理學(xué)）技術(shù)方法學(xué)的發(fā)展也大大推動了對內(nèi)毒素的研究。盡管我們現(xiàn)已了解LPS的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，也能：從細胞、分子和亞分子水平闡述LPS的作用，但是仍有許多問題尚待進一步闡明，如LPS與宿主間相互作用的分子基礎(chǔ)，LPS信號由細胞表面?zhèn)鬟f到胞核的級聯(lián)反應(yīng)各個環(huán)節(jié)的分子基礎(chǔ)，LPS與外毒素的相互作用等。本書對LPS的基礎(chǔ)與臨床研究，尤其是近幾十年的研究進行了系統(tǒng)總結(jié)、集成和組合，這對于深化認識LPS的致病作用和機制，從根本上解決 LPS相關(guān)疾病的防治問題，將具有重要的意義。