內(nèi)毒素與蛋白水解酶之間是相關(guān)的

膿毒血癥傳統(tǒng)上被認(rèn)為是器官對革蘭陰性細(xì)菌的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致感染性休克并最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。有趣的是，由創(chuàng)傷或感染引起的多器官功能衰竭最后的共同通路非常相似，包括基本相同的激素和細(xì)胞依賴的介質(zhì)。其中，蛋白水解酶系統(tǒng)被認(rèn)為在膿毒血癥和創(chuàng)傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程中起到相當(dāng)重要的作用。若在創(chuàng)傷或膿毒血癥時，巨噬細(xì)胞被激活、裂解并大量釋出溶酶體、絲氨酸蛋白水解酶、彈性硬蛋白酶和原發(fā)的炎性細(xì)胞半胱氨酸蛋白水解酶、組織蛋白酶B和L。而激活這些炎癥反應(yīng)過程的初始機(jī)制在不同情況下各不相同。細(xì)菌內(nèi)毒素和其他細(xì)菌產(chǎn)物如外毒素，N-甲?；?、細(xì)菌蛋白水解酶和抗原-抗體復(fù)合物被認(rèn)為是感染引起的炎癥反應(yīng)的有效刺激劑。

Rukmini 等研究色林吉亞克利絲多桿菌屬δ內(nèi)毒素及蛋白酶在前毒素轉(zhuǎn)化為毒素過程中的作用發(fā)現(xiàn)，色林吉亞克利絲多桿菌屬δ吲哚前毒素轉(zhuǎn)化為有毒性的毒素是通過胰蛋白酶介導(dǎo)的。Maeda等研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)細(xì)菌和真菌排泄至感染宿主的蛋白酶與疼痛、水腫至細(xì)菌易位的發(fā)病機(jī)制均有關(guān)，直至發(fā)生敗血癥。這些現(xiàn)象的基本機(jī)制在于激肽的產(chǎn)生。一些細(xì)菌的蛋白酶還能激活其他宿主的蛋白酶原，如纖維蛋白溶酶原、前膠原酶和凝結(jié)系統(tǒng)的前酶原。一些細(xì)菌蛋白酶尚可激活細(xì)菌毒素。它們還能降解免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)的成分并輔助微生物的繁殖?？傊?/span>，微生物的蛋白酶有助于嚴(yán)重疾病的發(fā)展。而細(xì)菌細(xì)胞壁的成分內(nèi)毒素本身也能激活緩激肽的生成環(huán)。

Suntres等研究了鼠微脂粒包埋的地塞米松對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷的作用。用內(nèi)毒素處理的動物發(fā)生肺損傷表現(xiàn)在肺重量的增加以及肺血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和堿性磷酸酶活性的降低，后兩者分別是肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型細(xì)胞的標(biāo)志。另外，內(nèi)毒素可導(dǎo)致細(xì)菌磷脂酶A（磷脂酶A2）、血栓烷B（血栓烷B2）和白細(xì)胞三烯B（白細(xì)胞三烯B4）濃度的明顯上升。內(nèi)毒素還能增加肺髓過氧化物酶和彈性蛋白酶的活性以及增加氯胺的濃度，提示有中性粒細(xì)胞的浸潤和炎癥反應(yīng)的激活。而預(yù)先給予地塞米松能明顯減輕肺的炎癥反應(yīng)和其他肺損傷。

Lorenzen等研究發(fā)現(xiàn)，致病性的奈瑟菌屬的輔酶及免疫球蛋白A1蛋白水解酶是前炎癥介質(zhì)的有效誘導(dǎo)劑。他們發(fā)現(xiàn)人類致病性的奈瑟菌屬的特征是產(chǎn)生和分泌一種IgA1特異性的色氨酸蛋白水解酶（IgAl蛋白水解酶）并優(yōu)先分解人類IgA1和其他靶蛋白。天然的IgA1蛋白水解酶的顯著功能是使外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。在T淋巴細(xì)胞存在的前提下，IgA1蛋白水解酶使單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的反應(yīng)增強(qiáng)。IgA1蛋白水解酶并沒有誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-10的作用，而內(nèi)毒素和植物凝集素能誘導(dǎo)IL-10。他們發(fā)現(xiàn)，IgAl蛋白水解酶有重要的免疫刺激作用，并通過誘導(dǎo)TNF-α和其他前炎癥介質(zhì)的大量產(chǎn)生而與奈瑟菌屬感染的發(fā)病有關(guān)。

Witter等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素對昆蟲細(xì)胞的刺激需要細(xì)胞釋放的蛋白水解酶的活性。鱗翅目昆蟲血細(xì)胞對細(xì)菌內(nèi)毒素的反應(yīng)依賴于巨噬細(xì)胞的反應(yīng)并與溶菌酶的釋放有劑量依賴關(guān)系。在給1g/L的內(nèi)毒素后，細(xì)胞培養(yǎng)上清液中蛋白水解活性明顯增強(qiáng)。這種蛋白水解作用是由于細(xì)胞釋放的蛋白水解酶所引起的，并對細(xì)胞的激活十分必要。內(nèi)毒素激發(fā)的蛋白水解活性是激活過程的一個重要組成部分，它在細(xì)胞外發(fā)生并呈遞免疫反應(yīng)激活因子。

盡管近期的研究認(rèn)為半數(shù)以上的膿毒血癥患者的病因并不是革蘭陰性細(xì)菌感染，但對革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁LPS的作用仍被廣泛研究。實驗動物和人類膿毒血癥休克反應(yīng)的區(qū)別主要在于蛋白水解酶和其內(nèi)源性抑制劑。有關(guān)臨床研究已發(fā)現(xiàn)蛋白水解酶，尤其是多形核白細(xì)胞彈性硬蛋白酶和組織蛋白酶B在人類膿毒血癥中的作用。