左旋精氨酸-一氧化氮途徑在細菌脂多糖誘導(dǎo)縮血管反應(yīng)的體內(nèi)實驗證據(jù)

1990年，Thiemermann和Vane發(fā)現(xiàn)，給予實驗動物NG-甲基-左旋精氨酸（MeArg），能夠使大腸桿菌內(nèi)毒素造成的低血壓得到明顯改善，使血壓顯著升高。這是一氧化氮可能參與脂多糖對循環(huán)效應(yīng)的最初證據(jù)，結(jié)果如圖15-2所示。該結(jié)果的難以解釋之處在于，給予左旋精氨酸-一氧化氮途徑的抑制劑MeArg，能夠使血壓較對照組有所升高。

事實上，給予MeArg較之單獨給予內(nèi)毒素導(dǎo)致的血壓下降程度差別不大。

Hosford等學(xué)者研究了PAF抑制劑對于沖擊劑量內(nèi)毒素靜脈滴注造成低血壓的緩解作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓下降程度與上述實驗相當，但是沒有證據(jù)表明PAF參與了內(nèi)毒素引發(fā)的血管低反應(yīng)性。

經(jīng)靜脈注射大劑量的內(nèi)毒素造成的迅即而顯著的低血壓與臨床上內(nèi)毒素血癥時的血管反應(yīng)性的喪失并不相干。臨床內(nèi)毒素血癥時，血管反應(yīng)性的喪失可以通過靜脈持續(xù)緩慢滴注不引起體循環(huán)動脈壓明顯下降的低劑量脂多糖來模擬。

有兩種動物模型可供驗證血管反應(yīng)性喪失與低血壓無關(guān)。一種為處于麻醉狀態(tài)的大鼠，這種情況下去除了內(nèi)毒素引發(fā)的兒茶酚胺作用；另一種為通過腦脊髓刺毀法制成的大鼠模型，它被去除了交感神經(jīng)的血管支配。

Julou-Schaeffer等通過麻醉鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注去甲腎上腺素造成的升壓反應(yīng)可被靜脈持續(xù)滴注大腸桿菌內(nèi)毒素所抵消，這種內(nèi)毒素的抑制作用又可被靜脈滴注左旋精氨酸-一氧化氮途徑的抑制劑如L-NMMA或L-NAME所糾正，而使用D-NMMA則無此效應(yīng)，若接著補充左旋精氨酸，則血壓再次下降，重新表現(xiàn)為對去甲腎上腺素的低反應(yīng)性。

在無內(nèi)毒素存在的情況下，L-NMMA與左旋精氨酸均不會抑制去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)。這種內(nèi)毒素-內(nèi)毒素抑制劑和左旋精氨酸之間的相互作用具有特異性，只有左旋體才具有恢復(fù)升壓反應(yīng)性的能力；再次恢復(fù)的血管反應(yīng)性只有給予左旋而非右旋精氨酸才能使血管反應(yīng)性再次受抑。若以吲哚美辛阻斷前列腺素合成，則上述L-NAME恢復(fù)血管對去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)并未受到影響，故推論環(huán)氧化酶途徑并不參與內(nèi)毒素血癥時的低血管反應(yīng)。

在另一實驗中，Gillespie使用脊髓毀損大鼠，這種大鼠對于電刺激引起的脊髓交感神經(jīng)輸出發(fā)生頻率依賴的升壓反應(yīng)。這種升壓反應(yīng)也可被內(nèi)毒素抑制，而L-NAME或血管升壓素能恢復(fù)血管反應(yīng)性。與前述麻醉大鼠實驗結(jié)果不同的是，無內(nèi)毒素存在時，L-NAME和血管升壓素可增強血管對去甲腎上腺素的反應(yīng)性。Guc等推測，可能是這種情況下有更多的鈣離子流入，造成血管收縮的結(jié)果。

L-NAMA也能夠抑制由內(nèi)毒素引發(fā)的巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子，造成低血壓反應(yīng)。與內(nèi)毒素相似，腫瘤壞死因子能夠造成明顯的低血壓，抗腫瘤壞死因子抗體可阻斷這種效應(yīng)。大鼠實驗中，抗腫瘤壞死因子抗體也能對抗由內(nèi)毒素造成的血管無反應(yīng)性，腫瘤壞死因子能使內(nèi)皮細胞釋放白細胞介素-1等細胞因子。

現(xiàn)在仍不清楚對交感神經(jīng)刺激或去甲腎上腺素的無反應(yīng)性發(fā)生于血管床的哪一部位，但腎臟及腸系膜血管肯定是受累的。在離體的冠狀動脈，由血栓烷類似物U46619導(dǎo)致的縮血管反應(yīng)可被內(nèi)毒素抑制，而地塞米松又能消除這種抑制。