內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導的途徑及產(chǎn)生的原理反應

近來發(fā)現(xiàn)，Toll相互作用蛋白（Toll-interacting protein ，Tollip）參與IL-1的信號轉(zhuǎn)導途徑，并認為其也參與TLR受體的信號轉(zhuǎn)導作用，因為IL-1受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與TLR的結(jié)構(gòu)域具有高度同源性。小鼠和人類Tollip均由274個氨基酸組成，97%的氨基酸序列相同，相對分子質(zhì)量為28000。Tollip有一死亡結(jié)構(gòu)域（D-D），能夠與白細胞介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）的D-D結(jié)合形成Tollip-IRAK復合物。在未受到外界刺激時，該復合物存在于細胞質(zhì)內(nèi)，未與TLR結(jié)合；一旦 TLR受到外界刺激發(fā)生構(gòu)象改變后，Tollip-IRAK和銜接蛋白（adaptor）MyD88可同時被募集到IL-1受體的TIR（Toll/IL-1 receptor）結(jié)構(gòu)域上，促使IRAK相互靠近引發(fā)自身磷酸化，即IRAK分子各自使對方絲氨酸/酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，因而啟動了酶學的級聯(lián)反應。

IRAK作用于下游兩個銜接蛋白質(zhì)TRAF6（tumor-necrosis factor receptor-associatedfactor 6）和ECSIT（evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway），使TRAF6發(fā)生寡聚化（oligmerization），并可以使TAK-1 （transfor- ming growth factor-β activating kinase-1）和 TAB1（TAK1-binding protein 1）所形成的復合物激活。TAK-1為MAP-3激酶（MAPKKK）家族的成員，當TAK1受到激活后，可以使其底物NIK（NF-κBinducing kinase，即 MAPKK）發(fā)生磷酸化而被激活，而后者又進一步激活IKK復合物（ IκB kinase complex）。該復合物由IKK-α、IKK-β、IKK-γ所組成，IKK-γ為腳手架蛋白（scaffold），因缺乏酶學活性，也稱為NEMO（NF-κB essential modulator），是 LPS、TNF及佛波酯（PMA）誘導NF-κB活化所必需的，因其氨基酸末端或羧基末端發(fā)生缺失能夠阻止NF-κB的活化。

IKK由多個卷曲螺旋模體（coiled coil motif）所組成，含有亮氨酸拉鏈（leucine zipper）結(jié)構(gòu)，通過亮氨酸拉鏈募集上游的激活物到達IKK復合物上，激活IκB激酶。 lB激酶可使 IkB磷酸化，導致IrB被蛋白酶體（proteasome）和泛蛋白連接酶（ubi-quitin ligase）進行泛蛋白化而被降解，釋放出NF-κB的p65/p50，并促使其轉(zhuǎn)位入細胞核內(nèi)，與相關(guān)基因的啟動子序列位點結(jié)合，以誘導基因表達。在LPS信號轉(zhuǎn)導的同時也激活了活化蛋白-1（activating protein-1，AP-1）的家族成員Jun和Fos 等轉(zhuǎn)錄因子，共同參與相關(guān)基因表達的調(diào)節(jié)。細胞因子的產(chǎn)生需要AP-1和 NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子的參與進行調(diào)控。LPS通過膜上受體進行信號轉(zhuǎn)導的模式見圖7-1。