不同物種的TLR4對內(nèi)毒素（LPS）表現(xiàn)出不同的效應

一、Toll基因位點

（1）果蠅中已鑒定出8個Toll基因位點，Toll 1，Toll 2、Toll 3、Toll 6，Tol1 8位于3號染色體；Toll 4、Toll 5、Toll 7位于2號染色體上。

（2）在小鼠TLR家族中對TLR4了解比較清楚，它位于4號染色體，在B-83.3位點上。

（3）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類有10個TLR家族成員，如TLR1在4p14、TLR2在4q32、TLR3在4q35、TLR4在9q32-33等。

二、TLR家族成員的結(jié)構(gòu)特點

TLR基因具有多態(tài)性，存在種屬差異。Beutler等從種系發(fā)生的基礎(chǔ)上利用遺傳互補技術(shù)研究認為，TLR4是單核-巨噬細胞進行LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）跨膜信號轉(zhuǎn)導中唯-一的限速因子。同時也對具有親緣關(guān)系物種的TLR4進行分析，發(fā)現(xiàn)TLR4 也在進化。在爬行類，雙棲類、魚類等物種中因缺乏TLR4，故對LPS 反應低下。TLR4感知LPS 的功能是溫血動物對侵入體內(nèi)的微生物群體產(chǎn)生保護性應答的必要條件。人類TLR4具有適度的多態(tài)性，種族間存在顯著變異。

所有Toll家族的成員都是Ⅰ型跨膜蛋白質(zhì)，具有類似的胞外結(jié)構(gòu)域，包含18~31個亮氨酸富集重復結(jié)構(gòu)體（leucine-rich repeats，LRR），大約由200個氨基酸所組成的相似的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，后者類似于IL-1R的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，故稱為Toll/IL-1R同源區(qū)（Toll/IL-1-receptor homologous region）。

在人類TLR的TIR（Toll/L-1 receptor）結(jié)構(gòu)域中，與果蠅的一致性為32%；與IL-1R的TIR的結(jié)構(gòu)域的一致性為20%。Toll家族的胞外結(jié)構(gòu)域較大，由550~980個氨基酸組成，可能有多個配體結(jié)合位點。來自果蠅的遺傳證據(jù)顯示，Toll胞外結(jié)構(gòu)域的氨基末端的半數(shù)都能與配體相結(jié)合。不同物種的TLR4對LPS中不同的脂質(zhì)A表現(xiàn)出不同的效應，如小鼠TLR4對LPS以及同源物LA-14-PP都能引發(fā)內(nèi)毒素生物學效應，而人類僅對LPS發(fā)生激動效應，對LA-14-PP則為拮抗效應。TLR4胞質(zhì)區(qū)高度保守，而胞外區(qū)高度變異，以適應不同的配體分子。

Toll家族的胞外結(jié)構(gòu)域具有多樣性，如TLR2和TLR4的胞外域的一致性為24%，可能參與不同配體的結(jié)合和信號轉(zhuǎn)導作用。即使在小鼠和人類的同源性基因中，仍存在胞外結(jié)構(gòu)域的多樣性，如人類的TLR4的胞外結(jié)構(gòu)域和小鼠TLR4的一致性為53%，然而其胞質(zhì)區(qū)同源性為83%。TLR多型性在不同個體可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果，病原體發(fā)生變異，宿主的識別受體也會變化，可以理解為宿主和病原體之間的“軍備競賽"。

目前了解較清楚的TLR為TLR2和TLR4。TLR的不同成員在機體分布不一，TLR1分布比其他TLR更廣泛，更豐富；TLR2在大腦、心臟、肌肉、肺臟、胰腺和胎盤表達更高；TLR3的表達與TLR2類似；TLR4和 TLR5的表達較少，TLR4大量表達在胎盤和外周血液白細胞，而TLR5則在卵巢和單核細胞表達豐富；TLR6表達在脾臟、胸腺、卵巢和肺臟。

TLR1呈現(xiàn)普遍存在的特點；TLR2、TLR4、TLR5呈現(xiàn)限制性表達的特點；TLR3呈現(xiàn)特異性表達的特點。一個細胞可以存在多種TLR，不同卻又重疊分布的配體識別模式的表達和調(diào)節(jié)可能構(gòu)成許多豐余的TLR家族的基礎(chǔ)。同一類型細胞的TLR表達具有獨-特性和一定的限制性。不同種組織中許多TLR的mRNA轉(zhuǎn)錄也有變化，同一基因可編碼不同蛋白質(zhì)，如 TRL4可編碼跨膜型TLR4 以及可溶性TLR4，后者能抑制LPS的效應。