醫(yī)院輸液制劑配制工藝中的熱原控制

影響醫(yī)院輸液制劑批量生產(chǎn)的最大因素之一是輸液制劑的熱原控制。

熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，是微生物的一種內(nèi)毒素。它是由蛋白質(zhì)﹑磷脂、脂多糖所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有很強(qiáng)的熱原活性。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最-強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。通常1ng內(nèi)毒素足以引起健康成人產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)^[1]。含有熱原的輸液制劑輸入人體，大約30min以后，會使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡-心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升高至40℃，嚴(yán)重的可出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。雖然已發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以破壞熱原。

熱原本身具有不揮發(fā)性，但在蒸餾時(shí)可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。因此在用多效蒸餾水器制備注射用水時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制蒸餾塔水位。熱原體積微小，約在1~ 5nm之間，因此即使目前常用的微米級的微孔濾膜，也不能有效地機(jī)械截留。熱原過濾^[2]的模式有兩種：吸附和機(jī)械模式。聚合態(tài)的熱原?？梢酝ㄟ^0.2μm 的細(xì)菌過濾器，只有少部分被過濾膜機(jī)械截留，一般我們把吸附模式的過濾器作為熱原過濾的終端過濾。超濾也可用來去除溶液中的內(nèi)毒素^[2]。超濾膜是以截留物質(zhì)的分子量的大小來劃等級的，如果溶質(zhì)分子的分子量與內(nèi)毒素聚合體或其亞單元的分子量相近，那么就很難去除熱原。如溶質(zhì)分子量遠(yuǎn)小于熱原的分子量，那么超濾的去熱原的效果是很顯著的。

活性炭為最-常用的吸附劑。它對熱原有較強(qiáng)的吸附能力，同時(shí)又有脫色助濾作用，因此在注射劑、輸液的配制中廣泛地使用注射用活性炭粉配合砂濾棒脫炭來去除熱原。注射用活性炭粉具有吸附表面大，吸附能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。常用量為配制量的0.01%~ 0.5%。這種過濾屬熱原過濾的吸附模式。

吸附模式熱原過濾的機(jī)制^[4]可分為兩種：①過濾膜帶上正電荷（位）與帶負(fù)電荷（位）的熱原（內(nèi)毒素）之間電動力學(xué)型的吸附，如荷電微孔濾膜法^[5]。但一旦過濾膜上電荷（位）耗盡，吸附作用就終止，影響這種吸附作用的因素有溶液的pH值。②過濾介質(zhì)表面上的化學(xué)基團(tuán)和熱原（內(nèi)毒素）上的內(nèi)脂體A這個(gè)化學(xué)部位起疏水性反應(yīng)型的吸附。但過濾介質(zhì)表面上的吸附基團(tuán)一旦耗盡，吸附作用也將終止。物料pH值對吸附作用的影響并不顯著，但物料中帶負(fù)離子的組分會與熱原（內(nèi)毒素）爭奪束縛基團(tuán)。活性炭吸附熱原的機(jī)制^[4]屬于疏水性反應(yīng)型的吸附，熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀、過氧化氫）所鈍化，但只適用于輸液瓶、膠塞等包裝容器、敷料的熱原去除，超聲波^[5]也能破壞熱原。

利用注射用活性炭吸附熱原配合加壓通過砂濾棒脫炭預(yù)濾30min，使活性炭在砂濾棒四周形成一層活性炭助濾層，使溶液*通過活性炭助濾層過濾，從而使活性炭由混懸在溶液中的被動吸附熱原轉(zhuǎn)為活性炭助濾層的主動吸附熱原。然后經(jīng)0. 65μm微孔濾膜二級過濾后，灌封，115℃、30min熱壓滅菌。這種除熱原的方法，操作簡便，條件要求不高，費(fèi)用低，效果確切。能滿足醫(yī)院輸液制劑除熱原的要求，提高輸液制劑的質(zhì)量和產(chǎn)量，適合醫(yī)院輸液制劑的批量生產(chǎn)。

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